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Quando la gigantesca metropoli di Zanarkand viene attaccata da un'entità malvagia di nome Sin, Tidus, giovane campione di Blitzball, e Auron, un suo conoscente non proveniente da Zanarkand, si ritrovano trasportati su Spira. Qui Tidus è salvato da un gruppo di Albhed guidato da Rikku e scopre che in questo mondo Zanarkand è stata distrutta da Sin mille anni prima. In seguito ad un nuovo attacco del mostro, Tidus è separato dal gruppo e giunge sull'isola di Besaid, dove incontra Wakka, capitano della locale formazione di Blitzball, Lulu, Kimahri e Yuna, una giovane invocatrice che si appresta ad iniziare il suo pellegrinaggio per ottenere l'Invocazione Suprema e sconfiggere Sin Cosplay Finland
. Tidus si unisce alla comitiva per aiutare Wakka e la sua squadra nell'imminente torneo di Blitzball e per trovare il modo di ritornare a casa. Nel loro viaggio attraverso Spira i cinque si recano ai templi di Yevon per ottenere Eoni e devono affrontare mostri e "scaglie" di Sin. Dopo il torneo Auron si unisce al gruppo e convince Tidus a diventare guardiano di Yuna e continuare con loro il viaggio. Egli rivela inoltre al ragazzo di aver effettuato dieci anni prima lo stesso pellegrinaggio in compagnia di Braska, il padre di Yuna, e Jecht, il padre di Tidus; una notizia che confonde il ragazzo che credeva che il genitore fosse morto in mare. In seguito anche Rikku, che si scoprirà essere la cugina di Yuna, entra a far parte del gruppo.

Quando il gruppo giunge a Guadosalam, il leader dei Guado, Seymour, chiede la mano di Yuna affermando che un'unione tra i due allevierebbe le sofferenze di Spira. Al Tempio di Macalania, tuttavia, il gruppo trova un messaggio del padre di Seymour, Jyscal, in cui l'uomo rivela di essere stato ucciso da suo figlio, il quale desidera distruggere Spira. Yuna e i guardiani affrontano quindi Seymour in combattimento, uccidendolo e finendo quindi scomunicati; subito dopo Sin attacca, separando Yuna dal resto del gruppo. Nel cercare la ragazza a Bikanel, la patria degli Albhed dove il gruppo si è ritrovato, Tidus è traumatizzato nello scoprire che gli invocatori muoiono dopo aver utilizzato l'Invocazione Suprema e si ripromette di trovare un modo per sconfiggere Sin mantenendo al tempo stesso Yuna in vita Lollipop Chainsaw Puku
. Il gruppo ritrova Yuna a Bevelle e interrompe il matrimonio forzato della ragazza con il "non-morto" Seymour. Dopo essere stati arrestati come traditori ed essere successivamente evasi, i pellegrini giungono alle Rovine di Zanarkand.

Lungo il tragitto Tidus si rassegna al fatto che non tornerà più a casa e apprende che lui, Jecht e la Zanarkand da cui provengono sono entità illusorie che esistono solo come proiezione della Zanarkand originale e dei suoi abitanti. Quando mille anni prima dell'inizio della storia Zanarkand affrontò e venne sconfitta da Bevelle in battaglia, infatti, i superstiti di Zanarkand divennero intercessori, in modo da poter ricreare la loro distrutta città a partire dai loro ricordi. A distanza di secoli dalla loro creazione gli intercessori si sono stancati di sognare Zanarkand, ma sono impossibilitati a smettere a causa dell'influenza di Sin.

A Zanarkand, Yunalesca — la prima invocatrice a sconfiggere Sin e non-morta da allora— rivela al gruppo che l'Invocazione Suprema è creata dal sacrificio di una persona cara all'invocatore. Sconfitto Sin, l'Invocazione Suprema uccide l'invocatore e si trasforma nel nuovo Sin, causando il ripetersi del suo circolo di rinascita. Yuna decide di rinunciare all'Invocazione Finale, per via della sua inefficacia e dei futili sacrifici che richiede, scatenando così le ire di Yunalesca che cerca di uccidere il gruppo; viene però sconfitta, mettendo per sempre fine alla possibilità di ottenere l'Invocazione Suprema. Dopo la battaglia il gruppo apprende che Yu Yevon, un invocatore che ha perso la sua umanità, è il responsabile del ciclo di rinascita di Sin LovePlus Puku
; Yuna e gli invocatori decidono quindi di infiltrarsi all'interno di Sin, dove affrontano e sconfiggono in battaglia lo spirito di Jecht e lo stesso Yu Yevon. Il ciclo di rinascita di Sin è quindi interrotto e gli intercessori sono liberati dalla loro prigionia. Auron, rivelatosi un non-morto, si reca nell'Oltremondo per riposare in pace, mentre la Zanarkand di Tidus e il ragazzo stesso scompaiono ora che gli intercessori hanno interrotto il loro sogno.